导读

急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）是成人最常见的急性白血病之一，约占成人急性白血病的20％-30％。B-ALL治疗后易复发，成人B-ALL复发率接近50%。且复发患者预后极差，复发难治性（R/R）B-ALL的总生存期（OS）仅为2-6个月，3-5年的生存率低于10%。靶向CD19的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗是目前改善R/R B-ALL长期结局的有效手段。

2023年11月7日，我国自主原研的第一款适应症为成人R/R B-ALL的CAR-T产品——源瑞达（纳基奥仑赛注射液，CNCT19细胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel Injection）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市。2023年11月19日，南方医科大学附属南方医院一例R/R B-ALL患者病情告急，经南方医科大学南方医院周红升教授及其治疗团队综合评估后，为患者选择全新的CAR-T治疗并获得了完全深度缓解，近日患者已顺利出院。基于此，医脉通诚邀南方医科大学南方医院刘启发教授、周红升教授、赵珂医生、许汇娟护士长以及陈飞锦护士接受采访，通过本例病例解读，分享CAR-T细胞治疗B-ALL的宝贵经验。

医脉通：CAR-T细胞治疗作为一种新兴的免疫疗法在R/R B-ALL治疗中显示出广阔的应用前景，能否请您谈谈细胞疗法商业化后对我国B-ALL患者治疗的意义，以及细胞治疗的可及对临床诊疗路径的改变具体有哪些？

周红升 教授：

纳基奥仑赛作为我国首款针对成人急性淋巴细胞白血病商业化CAR-T产品，其上市对我们成人ALL患者，特别是复发或难治的ALL患者，带来了可及的商业化CAR-T产品，纳基奥仑赛关键性临床研究显示（NCT04684147），纳基奥仑赛可让R/R B-ALL患者实现快速且深度缓解，3个月内总缓解率（ORR）为82.1%，且微小残留病（MRD）阴性率高达100%。为患者带来了长期的缓解、甚至是“治愈”的希望。患者可通过一次性治疗实现长期生存回归正常生活，为白血病治疗领域带来了革命性的影响，有望成为全球同类产品的best-in-class。

在纳基奥仑赛上市的关键临床研究中，我们中心随访时间最长的患者已经接近2年，且患者后续没有接受其他任何治疗，这给了我们作为临床研究者和上市后使用者极大的信心。

基于纳基奥仑赛对R/R B-ALL患者的高缓解率，以及为患者带来长期生存的希望，或将改变现有的治疗路径。一方面，纳基奥仑赛批准的适应症是R/R B-ALL，从此，这部分患者除了传统的挽救性化疗、造血干细胞移植之外，有了革命性的免疫治疗手段，增加了患者的选择空间、更增加患者的治愈希望；另一方面，CAR-T细胞治疗可用于有高危因素的患者，短期复发患者，MRD持续阳性的B-ALL患者，不适合或不愿接受异体造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者，纳基奥仑赛CAR-T细胞治疗将为他们带来全新、更优的治疗选择；同时CAR-T细胞治疗可降低化疗的强度和持续时间，缩短治疗时间，提高依从性。纳基奥仑赛的上市让整个成人ALL、特别是B-ALL患者从中获益，诊疗路径也会随之改变。这样一款革命性产品将来能够让患者诊疗路径得到从中获益的改变。

医脉通：南方医院在血液病诊疗的全程管理方面经验非常丰富，那么本次医院首例商业化CAR-T产品治疗R/R B-ALL患者，作为急淋亚专科负责人，请您分享一下南方医院在CAR-T治疗方面有哪些特色？

周红升 教授：

CAR-T细胞治疗需要全流程、全体系的管理，我们南方医院血液科整个团队具有丰富的CAR-T细胞治疗经验及全程管理经验，同时我们联合相关科室建立了多学科协作（MDT）团队。回顾这则病例，在整个治疗过程中，我们的医护团队始终对患者的治疗效果和治疗的安全性进行密切监测，并根据具体情况，对从单采到回输及后续的不良反应进行及时的规范化管理，以实现最大程度呵护患者的生命健康。

CAR-T细胞的采集、回输及后续的管理，是一个非常复杂的全流程管理，涉及到的多个环节均需个性化定制。我们首例CAR-T细胞治疗患者是一例高危B-ALL患者，在开始治疗时就预判了复发的风险，所以，免疫治疗需要选择合适的治疗人群，这是我们诊疗团队第一步的工作。其次对于细胞的采集、时间节点的选择、采集质量的控制及采集产品运送到工厂的安排，在过去的5年我们进行了很多技术的储备、护理团队的建设；对于本例患者的单采时间，考虑到患者白细胞计数迅速增加的情况，我们向企业方提出了紧急单采的需求，医护人员、研究团队、企业之间积极沟通、第一时间启动了CAR-T治疗流程，制备过程更是信息透明化、质控标准化，为患者的及时治疗、有效治疗奠定了基础；此外，在回输之后，我们的诊疗团队进行了系统的全流程管理，包括从护理团队对CAR-T细胞回输之后不良反应的监测手段、在不同时间节点的评分体系、特别是严重不良反应的预案。当然，这例患者在整个治疗过程中，耐受性良好、不良反应比较小，保证了患者最终能够顺利完成回输、度过回输后的围处理期、最终获得很好的治疗效果。“及时雨”纳基奥仑赛不失为“最好”的方案，尤其是纳基奥仑赛彼时刚于2023年11月7日上市，就是是为患者“量身定做”。

医脉通：CAR-T治疗为R/R B-ALL患者带来了全新的治疗选择。纳基奥仑赛是我国首个自主研发获批用于成人急淋的CAR-T产品，对于医院首例商业化产品，能否请您分享一下该患者的治疗经过？

赵珂 医生：

患者为青年女性，体重偏大（近百公斤）。患者初诊时高白细胞、血小板低，血常规具体为：白细胞计数（WBC）48×109/L，血红蛋白（Hb）71g/L，血小板（PLT）23×109/L；骨髓涂片：骨髓增生活跃，幼稚淋巴细胞占74%；骨髓流式免疫分型：异常幼稚B淋巴细胞约占全部有核细胞的75.17%，呈CD45弱阳性，SSC值较小，该群细胞表达CD19，HLA-DR，CD15，CD9，cTdT，CD99，cCD22dim，cCD79a；表达中等量的CD34，考虑急性B淋巴细胞白血病（B-ALL)。FISH（ALL和Ph样）：1.CRLF2基因位点拷贝数为3的细胞占96%；2.P2RY8基因位点拷贝数为3的细胞占92%；3.余杂交信号未见异常；染色体：47,XX,+X,t(2;4;11)(q21;q21;q23)[7]/46,XX[5]。白血病融合和预后基因：MLL-AF4阳性；诊断为急性B淋巴细胞白血病（MLL-AF4阳性）。2023年9月10日患者接受VICLP方案治疗，诱导化疗后疗效评估为CR；后CAM方案巩固化疗中出现骨髓形态学复发，复发时患者WBC升高至79*109/L。常规化疗难以控制病情，在周红升教授的带领下、我们立即决定采用CAR-T细胞治疗。2023年11月19日下午紧急处方，向纳基奥仑赛注射液企业发出单采需求，并预约我院淋巴细胞单采时间，于2023年11月20日顺利完成单采，2023年12月18日中午完成回输。

医脉通：国内外的众多治疗案例显示，CAR-T治疗给血液病患者的生存带来了新的可能，从临床数据来看，CAR-T的疗效也要显著优于现有的方案，这一例患者在治疗后的效果如何呢？

赵珂 医生：

我们这例患者的治疗效果很好而且CAR-T应用之后安全性很好，输注CAR-T之后没有输注相关不良反应出现，同时也没有重度的CRS反应。患者于2023年12月18日回输CAR-T细胞，在回输后的第7天检测患者体内CAR-T细胞的数量，CAR-T细胞占CD3+ T细胞的36.74%；回输之后30天仍能检测到CAR-T细胞占CD3+ T细胞的16.08%。输注后28天复查骨髓检查表明，CAR-T细胞治疗起效迅速，患者缓解情况良好，骨髓已达到分子学缓解状态（流式MRD阴性，MLL-AF4定量阴性），目前患者已顺利出院。

回顾这则病例，患者青年女性，争取白血病的缓解乃至治愈，无论是对于她的家庭生活还是实现社会价值都是至关重要的。常规化疗效果欠佳，已没有时间等待免疫治疗起效，更无法进行造血干细胞移植，患者命悬一线；很庆幸纳基奥仑赛“恰逢其时”地为患者带来了最及时、最优的治疗选择；后期的检查结果也证实，纳基奥仑赛在患者体内迅速起效、治疗后20余天即实现了“完全缓解”。结合患者当时病情及治疗后数据，及时出现的纳基奥仑赛要优于化疗、免疫治疗、造血干细胞移植等治疗手段，为患者带来了“新生”。

医脉通：CAR-T作为一种新型的治疗手段，个性化治疗及患者全程管理至关重要，对于医院首例商业化CAR-T产品的日常护理及日常监护，您有哪些经验可以和我们分享的？

许汇娟 护士长：

入院时医生和护士会对患者进行科普宣教，给予患者治疗信心；在输注前，护理团队应和医疗团队密切沟通，做好患者的静脉保护及通路管理，对CAR-T产品的回输流程进行演练；同时应提前准备好急救设备和药物，抢救物品与药品都要放置于患者床边，方便取用；此外，在CAR-T细胞输注前30-60min应遵医嘱给予抗过敏药物。

治疗时需规范化诊疗，积极处理并发症，尤其关注CRS及ICANS的发生。同时密切监测患者免疫状态，根据免疫状态调整治疗方式以减少感染和复发；治疗后需进行长期随访。通过对患者进行规范化全程管理以进一步提高治疗效果。

医脉通：在这场与时间赛跑的过程中，您及您的团队在单采过程中遇到了哪些棘手的挑战？您有哪些感触想要分享给大家？

陈飞锦 护士：

单采是CAR-T治疗的第一步也是非常重要的一步，这个患者单采前肿瘤负荷高是整个单采过程的难点，随着时间的推移，患者的肿瘤负荷可能会更高，因此我们单采的时间窗口非常小，对此我们周红升教授、叶洁瑜教授与我们单采小组以及纳基奥仑赛注射液企业反复沟通，克服各种困难，最终从制定计划到单采完成，仅经历了19个小时。

患者肿瘤负荷高，单采出来的细胞仍偏高，但纳基奥仑赛在细胞药物生产中成功率为100%，克服了制备的难点。

正是我们医护人员团队专业素养过硬以及多方高水准的协作，最终我们在最短的时间高效完成了单采和后续制备事宜。

刘启发 教授：

2023年11月7日，纳基奥仑赛获批上市用于治疗R/R B-ALL，这是首款在国内获批上市的治疗白血病的CAR-T产品，更是国内R/R B-ALL治疗领域的一个重大突破；11月19日，南方医科大学南方医院周红升教授团队为一例复发B-ALL患者应用了纳基奥仑赛CAR-T细胞治疗，回输后20余天骨髓达到了“完全缓解”状态，一次治疗为患者带来了“新生”，这则病例，既是纳基奥仑赛治疗的首例，更是纳基奥仑赛治疗的典范。期待有更多的中国成人R/R B-ALL患者从纳基奥仑赛的治疗中获益，获得“新生”。

- 刘启发 教授 -

南方医科大学血液病研究院院长、血液病研究所所长

南方医院血液科主任、教授、主任医师、博士生导师

亚太地区血液学会委员

中华医学会血液学分会副主任委员

中华医学会血液学分会感染学组组长

中国老年医学会血液学分会副会长

中国研究型医院学会细胞研究与治疗分会副主任委员

中国医师协会血液医师分会常委

广东省医学会血液学分会主任委员和细胞治疗学会副主任委员

广东省血液肿瘤首席专家

从1983年大学毕业后一直从事血液肿瘤的诊疗和相关基础研究工作，曾在日本东京自治医科大学作为客座研究员进行白血病分子生物学研究工作。在白血病的分子发病机理、肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植和免疫功能低下人群感染防治等领域做出较大成绩。

曾先后主持 3项国家重点研发计划，3项863计划，10项国家自然科学包括重大/重点项目和 20余项省部级课题的研究。

相关研究成果获国家科技进步二等奖 1项、省部级科技成果一等奖3项和二等奖5项。在国内外核心期刊发表论文300余篇包括：NCB, STTT, Lancet Oncol/Haematol, JCO, PNAS, Blood, JHO和Leukemia等SCI期刊250余篇。

- 周红升 教授 -

三级教授，主任医师，博士研究生导师

南方医科大学南方医院血液科，副主任

首届广州市珠江科技新星

首届广东省杰出青年医学人才

2007年毕业于华中科技大学同济医学院

2013-2015年在美国MD Anderson癌症中心留学

亚太白血病联盟委员

中国中西医结合血液分会常委

中华医学会血液分会诊断组员

广东省医学会血液病学分会常委兼秘书

广东省医学会血液病学青委会副主任委员

主持国家自然科学基金4项，国家自然科学基金评审专家

CAR启新生 I 纳基奥仑赛首例商业化CAR-T患者达完全缓解并出院

关于合源生物

合源生物创立于2018年6月，已成长为中国细胞药物产业自主创新的引领者，致力于成为全球领先的细胞与基因创新技术驱动的新一代生物医药企业。公司首个核心产品源瑞达®（纳基奥仑赛注射液，CNCT19）于2023年11月正式获国家药品监督管理局批准上市。该产品是中国白血病治疗领域首个CAR-T药物，也是中国全自主创新的首个CD19 CAR-T药物。公司深度合作国家一流院所，构建了以CAR技术平台、iPSCs技术平台以及基因编辑技术平台等为核心的国际化新药研发体系，拥有覆盖血液肿瘤、实体肿瘤及自身免疫性疾病等疾病领域的10余种管线产品在研。

源瑞达®（纳基奥仑赛注射液，CNCT19，Inaticabtagene Autoleucel Injection）是具有自主知识产权的靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品，拥有全球独特的CD19 scFv（HI19a）结构和国际领先的生产制造工艺，先后获得国家药品监督管理局三项新药临床试验许可（IND），用于治疗成人复发或难治性急性淋巴细胞白血病、治疗复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤和治疗儿童和青少年复发或难治B细胞型急性淋巴细胞白血病，并获得国家药品监督管理局药品审评中心“突破性治疗药物”认定和美国FDA孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation, ODD）。2022年12月，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理纳基奥仑赛注射液治疗成人r/r B-ALL的新药上市申请（NDA）并纳入优先审评。2023年3月，纳基奥仑赛注射液用于治疗成人r/r B-ALL IND申请也获得美国食品药品监督管理局（U.S.FDA）许可。2023年11月，源瑞达®（纳基奥仑赛注射液）正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。

公司坚持以满足临床需求为导向，通过严格的细胞治疗产品生产和质量体系，为患者打造安全、高效、可及的免疫细胞治疗产品。公司具有世界一流研发技术平台，工艺开发平台，质量控制体系以及商业化生产基地，并于2021年6月获得天津市首张细胞药物《药品生产许可证》。公司拥有多项发明专利，入选国家科技部国家重点研发计划项目即“科技助力经济2020重点专项项目”。