导读

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法逐渐成为急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）领域的重要治疗手段，2023年中国首款针对B-ALL的CAR-T产品获批上市，标志着中国在自主研发商业化CAR-T的征途上迈出了重要的一步。然而，CAR-T疗法为广大患者带来治疗希望的同时，在实际应用中仍面临诸多挑战，亟需引起临床广泛重视。

凛冬将至，盛会如期。2024年11月17日，首场“源自最强IN——患者筛选篇”直播访谈在天津圆满举行，特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授担任主席，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王迎教授、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）姜尔烈教授、天津市肿瘤医院王亚非教授共同担任参会嘉宾，就CAR-T疗法在B-ALL领域的研究进展及热点问题展开深入探讨，共促B-ALL细胞治疗领域蓬勃发展。

开场致辞

直播在王迎教授的主持下拉开帷幕，王建祥教授发表精彩致辞。近年来血液肿瘤研究者们一直致力于研究克服免疫逃逸，恢复免疫功能的治疗手段，CAR-T疗法应运而生，并取得突破性进展。本次学习围绕CAR-T治疗急性B淋巴细胞白血病患者全程管理过程中的患者筛选阶段的一些热点问题，希望和线上线下的专家同道们一起交流和探讨，力图通过这种交流帮助大家一起在细胞治疗领域健康发展成长，以便更好地服务于患者。

王迎教授就CAR-T细胞治疗R/R B-ALL的全流程管理，从高危细胞遗传学、早线治疗、髓外病变、前期同靶点治疗及高肿瘤负荷展开精彩讲解，全面阐述哪些患者更可能从CAR-T细胞治疗中获益，以及进一步提升CAR-T细胞治疗的疗效。R/R B-ALL患者往往经历多线治疗，并且可能伴有高危细胞遗传学特征及髓外复发，整体预后较差。纳基奥仑赛注册临床研究中，可使伴有高危细胞遗传学风险的R/R B-ALL患者实现高的完全缓解率。

从理论基础上讲患者接受CAR-T治疗越早，临床获益也就越显著。ZUMA-3（4年生存结果更新）结果以及BREXU-CEL真实世界研究都显示越早接受CAR-T细胞治疗，疗效更优和安全性更佳；FELIX注册临床研究也提示针对MRD+B-ALL患者，接受CD19 CAR-T细胞治疗可以获得100%MRD的转阴率。另外国内的多个回顾性研究也验证了对于化疗难治的MRD+B-ALL治疗后， CAR-T细胞治疗可以获得较高的MRD转阴率。

针对髓外病变，CAR-T细胞治疗也取得了显著的疗效。国内一项CD19 CAR-T治疗48例伴CNSL的B-ALL的回顾性临床研究显示：BM的客观缓解率（ORR）为87.5%，CNSL的缓解率亦高达85.4%。相较于BM，CNS的缓解疗效更持久（BM和CNS的1年累积复发率分别为31.1%和11.3% P=0.04）。且神经系统毒性发生率以低级别为主，高级别CRS和NE的发生率与其他报道的发生率相当；CAR-T治疗对非中枢神经系统的髓外病变（Non-CNS EMD）的方面也是有效的，纳基奥仑赛注射液在中国医学科学院血液病医院的开展的IIT研究显示7例儿童孤立睾丸复发B-ALL患者，均获得完全缓解（7/7，100%）。

王迎教授提示，先前接受Blina治疗与患者接受CAR-T后出现MRD阴性缓解率降低及CD19阴性复发风险升高显著相关。另外CAR-T疗效与抗原表达相关：既往BiTE治疗无效的患者使用CAR-T预后更差；接受BiTE治疗，回输前CD19-dim或部分表达比例高的患者，使用CAR-T治疗无效或复发的比例较高。

王建祥教授指出，关于CAR-T细胞治疗是否可以克服高危细胞遗传学的不良预后。一方面从短期缓解率这个角度去看，针对目前常见的一些高危基因突变，例如MLL重排，Ph+,TP53突变，IKZF1缺失/突变，CAR-T细胞治疗可以获得较高的缓解率。另一方面，从长期疗效方面来看，伴有高危细胞遗传学的R/R B-ALL患者，特别是携带有TP53突变的患者，仍有比较高的复发风险，但CAR-T细胞治疗相较其他传统的治疗手段，仍具有明显的长期生存优势。

姜尔烈教授指出对于一些容易产生免疫逃逸的高危患者，比如TP53突变、MLL重排，CAR-T细胞治疗缓解后有较高的复发风险，可桥接异基因造血干细胞移植。但传统的异基因造血干细胞移植治疗B-ALL患者，仍有20%左右会出现复发。自体造血干细胞移植和异基因移植的预处理强度相当，且无GVHD，移植相关死亡率也低。auto-HSCT的强化疗联合CAR-T免疫治疗有望为高危R/R B-ALL患者带来更高质量的长期生存。我们中心目前正在开展2项CAR-T细胞联合自体移植治疗高危B-ALL患者的临床研究。一是针对高危B-ALL患者，经过2~3个周期诱导巩固治疗达到MRD阴性缓解后，采集制备CAR-T细胞。自体移植后回输CAR-T细胞进行巩固治疗；二是针对持续MRD阳性的B-ALL患者，通过CAR-T细胞清除MRD后桥接自体造血干细胞移植，然后再次回输CAR-T细胞进行巩固治疗。CAR-T和自体移植联合治疗B-ALL患者，可使自体移植的复发率降至20%以下，未来有望超越异基因干细胞移植的疗效。

王亚非教授表示，在国内上市的六款CAR-T产品中，淋巴瘤及多发性骨髓瘤领域的CAR-T疗法已经实现治疗线数的前移，而B-ALL患者疾病恶性程度更高，预后差，更值得早期接受更强效的治疗方法；费用方面，目前CAR-T费用已经接近异基因移植，客观上提供了CAR-T前移的可能；和现有一线治疗相比，对于不能接受异基因移植患者，CAR-T比传统化疗可以获得更好的疗效；移植前持续MRD阳性的患者，或异基因移植后持续MRD+或MRD由阴转阳的患者，CAR-T细胞治疗早期介入可以大大提高异基因移植带来的远期疗效。CAR-T对于一部分特定患者有可能取代异基因移植的地位。但是这些都需要一些RCT的数据支撑。

王迎教授指CAR-T疗法为髓外复发的B-ALL患者患者带来了治疗的福音。孤立睾丸复发的B-ALL患者经CAR-T治疗后，有很大的治愈的概率。CNS复发的患者在细胞治疗时代也能有很多手段得到缓解。髓外复发，需要根据患者实际情况，在短期缓解方面都不会有太多困难，但是在长期生存方面有些需要结合多种治疗手段。

线上问答

王迎教授解答了高肿瘤负荷B-ALL患者的治疗优化策略，表示CD22 ADC和CD19 CAR-T的联合方案及化疗均可为高肿瘤负荷患者带来有效缓解。王建祥教授则对可能从CAR-T治疗中有明显获益的B-ALL患者类型作出解答，指出高肿瘤负荷患者、伴有高危细胞遗传学特征患者如TP53突变、MRD阳性患者及未达MRD阴性深度缓解的患者均可从CAR-T治疗中实现全面获益。

会议总结

在浓厚的学术氛围中，王建祥教授对首场源自最强IN——患者筛选篇的专题内容作出总结。本次直播访谈就CAR-T疗法在B-ALL患者中的研究进展及热点问题进行了深入探讨，相信每一位血液工作者都将在今后的临床实践及日常学习中不断加深对CAR-T良好疗效及安全性的认知。在后续的源自最强IN系列节目中，我们将围绕CAR-T在B-ALL患者治疗中的全程管理进行深入解读，以进一步提升B-ALL患者的CAR-T治疗获益，也期待未来CAR-T疗法在我国B-ALL领域的广泛应用，为广大患者带来治疗福祉。

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